近日,一年一度的医保谈判正式收官。此前备受关注的辉瑞新冠口服药Paxlovid最终“砍价”失败,未能进入医保目录。

国家医保局信息显示,今年,共有阿兹夫定片、Paxlovid、清肺排毒颗粒3种新冠治疗药品参与了国家医保药品目录谈判。其中,阿兹夫定片、清肺排毒颗粒谈判成功,Paxlovid因生产企业辉瑞的报价高未能成功。

随着去年底防疫政策放开,国内新冠感染人数迅速攀升,出于治疗或预防目的,Paxlovid已成为当下首选的新冠药物,甚至在黑市被炒出上万元的天价。此前相关政策规定,对包含Paxlovid在内新冠治疗性药物的临时性医保支付最后期限为2023年3月31日。此次谈判失败意味着,自今年4月1日起,辉瑞将只在国内私人市场销售Paxlovid。

辉瑞不愿“自降身段”

相关研究显示,影响药品医保谈判的要素有两个:一是构建以药物经济学为基础的价值评估体系;二是医保机构对药品进行相对集中采购,由此形成价格竞争。其中,价值评估是药品价格谈判形成的基础,在全民健康保险制度下,政府在进行决策的过程中需要考虑制药企业的利润、医疗保险的预算和被保险人等多重因素。

从价值评估角度来看,第三方机构于2022年底发布的分析报告称,Paxlovid带来的实际健康收益与此前的数据相比缩水了近85%,并据此认为其价格应下调约85%。

从市场竞争角度来看,医保谈判与带量采购的逻辑相似,均为“以量换价”。据中国药科大学国际医药商学院相关研究人员分析,落选企业数量、申报价格上下限和约定采购量等因素均影响企业的报价,其中当申报资格的企业数量大于最多可中选的企业数量时,竞争格局显现,降价效果更明显。

辉瑞曾预测,2022年,Paxlovid产量将达到1.2亿个疗程,全年销售额为220亿美元。截至2022年前三季度,Paxlovid已达成销售收入172亿美元,成为辉瑞最大的收入来源。在四季度全球疫情进一步加剧的背景下,Paxlovid销售额或将突破年初的目标,继续主导全球新冠药物市场。

屁股决定大脑,对于辉瑞来说,Paxlovid的供需情况使之无法放弃高价路线。需求方面,辉瑞CEO艾伯乐透露,2022年,国内市场Paxlovid的需求量仅为几千个疗程,而在去年12月到今年1月的第一周,这一数字激增至上百万个疗程;供应方面,根据辉瑞自己的预期,仅在2022年全球就有2.5亿人需要抗病毒药物(可能只多不少),意味着约有1.3亿疗程的缺口。为了利益最大化,辉瑞必定不会优先供应中国,而是会选择将大部分产品推向中高收入国家。

在供不应求的背景下,Paxlovid即使不进入医保目录也不会影响其销路,辉瑞自然不愿也不必为了一个中国市场而破坏自身的全球价格体系。

国产3CL靶点加速

目前国内获批的3款新冠特效药中,阿兹夫定和Molnupiravir是RdRp靶点抗新冠病毒口服药、Paxlovid是3CL蛋白酶靶点抗新冠病毒口服小分子药物,它们也代表了全球新冠药物的两大主流靶点。

其中,RdRp是RNA病毒遗传物质复制和转录的关键酶,其作用机制不是直接消灭或抑制病毒,而是“诱骗”病毒的RNA聚合酶和药物结合,进行错误复制(突变),最终合成没有感染性的假病毒;而3CL是靶向新冠病毒复制过程中必需的关键蛋白酶,其拟肽类抑制剂能够让上述蛋白酶无法处理多蛋白前体,从而抑制新冠病毒在人体内的增殖。

以机制和成药的角度来看,3CL蛋白酶对冠状病毒的变异株保有高度活性,发生耐药几率较低,被认为是最优Follow研发的路线。

在新冠口服药的开发中,3CL蛋白酶抑制剂是药企们的一大热门方向。除Paxlovid以外,国外获批的新冠药物中,日本盐野义制药公司的抗新冠病毒新药Ensitrelvir也属于3CL蛋白酶抑制剂。与Paxlovid的差别在于,Ensitrelvir 是非拟肽、非共价的小分子3CL蛋白酶抑制剂,比Paxlovid具有更高的生物利用度和更长的半衰期,最终治愈率可达100%。2022年11月,Ensitrelvir已在日本当局获得紧急获批,目前已向中国NMPA提交新药上市许可申请。

行业人士认为,此次辉瑞放弃让Paxlovid进入医保目录,或将利好国内在研的同靶点新冠药物。

在国内,先声药业、前沿生物、歌礼制药、众生药业、博济医药、君实生物、盘龙药业、石药集团、广生堂、云顶新耀等10余家机构也在开发3CL蛋白酶抑制剂的新冠肺炎适应症。

其中进度最快的是先声药业的SIM0417(先诺欣),已于去年12月完成Ⅲ期临床全部1208例患者入组,预计最快于年2月上市众生药业RAY1216近日也完成了随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究的全部病例数入组;广生堂的GST-HG171日前披露的临床研究总结报告显示,其新冠患者核酸转阴时间明显优于阳性对照Paxlovid及安慰剂对照,具有优越的抗新冠病毒疗效。

研发难点有哪些?

3CL靶点固然具有多种优越性,研发成功率较高,但新药研发总在付出巨大成本的同时伴随各种艰辛。当前,全球唯二获批的两款3CL靶点新冠药——PaxlovidEnsitrelvir就曾在临床前小分子的优化、药物不良反应、专利等方面陷入麻烦和瓶颈。

辉瑞的化合物库中的3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231曾被用于开发抗SARS病毒药物,在将其重新开发用作抗新冠病毒药物的过程中,药物化学家发现,PF-00835231富含氢键,溶解度非常差,只能通过静脉注射给药,若制成口服片剂或者胶囊将无法被肠胃吸收。团队只能又花费数月,研究如何在保证PF-00835231抗病毒特性和活性的前提下,通过改变其结构,提高其成药性。最终,辉瑞的研究团队得到了一个全新的分子:PF-07321332(也就是后来Paxlovid复合制剂中的Nirmatrelvir),并通过大鼠药代动力学研究验证的药物的可行性。

去年6月,美国生物制药公司Enanta Pharmaceuticals对辉瑞提起专利侵权诉讼,就辉瑞使用3CL蛋白酶抑制剂开发、生产和销售新冠口服药物Paxlovid进而侵犯Enanta专利EDP-235的行为寻求三倍经济赔偿。

几乎在同一时间,盐野义的新冠口服药S-217622被暂缓批准,理由是对于该药物是否适用于当年5月新设的紧急批准制度意见不一,“需要进一步谨慎讨论”。而在此前的4月,S-217622还被曝出存在致畸风险。动物实验显示,该药或引发胎儿骨骼发育异常,曾有消息称,盐野义考虑不推荐孕妇服用这款药。

海南博鳌医疗总经理邓之东认为,3CL靶点药物研发的难点主要在于策略的适应性、模型的可靠性、高通量的筛选方式和差异化的分子架构。在已被先行者验证的通路之上,更好的实验数据令人欢欣鼓舞,但前辈们的种种挫折也需要后来的药物研发企业更加坚定打持久战的决心。

小结

上述国产新冠3CL靶点口服小分子创新药研发获得重要进展,意味着我国有望尽快迎来拥有自主知识产权的3CL靶点口服小分子新冠特效药,摆脱对同靶点进口药物的依赖并填补国内市场的需求缺口。

从mRNA疫苗到3CL靶点创新药,辉瑞的先行先试总为后来的药企探出可行的方向,也为自己带来了难以避免的市场竞争。据预测,2023年,国内市场将有3款3CL新冠药获批,其中部分药物疗效甚至优于辉瑞的Paxlovid。而在未来3~4个月里,Paxlovid也通过合作伙伴将实现中国本地投产。届时,在3CL这个主流新冠药物靶点上,中外药企的创新成果将通过市场表现见真章。